Інсулін

Відео: інсулін | інсулін в бодібілдингу і при схудненні

Структура молекули інсуліну інсулін (Від лат. Insula - острів) - гормон пептидної природи, утворюється в бета-клітинах острівців Лангерганса підшлункової залози. Надає багатогранне вплив на обмін практично у всіх тканинах. Основна дія інсуліну полягає в зниженні концентрації глюкози в крові.
Інсулін збільшує проникність плазматичних мембран для глюкози, активує ключові ферменти гліколізу, стимулює утворення в печінці і м`язах з глюкози глікогену, підсилює синтез жирів і білків. Крім того, інсулін пригнічує активність ферментів, що розщеплюють глікоген і жири. Тобто, крім анаболічного дії, інсулін володіє також і антикатаболічною ефектом.
Порушення секреції інсуліну внаслідок деструкції бета-клітин - абсолютна недостатність інсуліну - є ключовою ланкою патогенезу цукрового діабету 1-го типу. Порушення дії інсуліну на тканини - відносна інсулінова недостатність - має важливе місце в розвитку цукрового діабету 2-го типу.
У 1869 році в Берліні 22-річний студент-медик Поль Лангерганс досліджуючи за допомогою нового мікроскопа будова підшлункової залози, звернув увагу на раніше не відомі клітини, що утворюють групи, які були рівномірно розподілені по всій залозі. Призначення цих «маленьких купок клітин», згодом відомих як «острівці Лангерганса», було не зрозуміло, але пізніше Едуад Лагус показав, що в них утворюється секрет, який грає роль в регуляції травлення.
У 1889 році німецький фізіолог Оскар Мінковські (Oscar Minkowski) щоб показати, що значення підшлункової залози в травленні надумане, поставив експеримент, в якому провів видалення залози у здорової собаки. Через кілька днів після початку експерименту, помічник Мінковські, який стежив за лабораторними тваринами, звернув увагу на велику кількість мух, які зліталися на сечу піддослідного собаки. Дослідивши сечу, він виявив, що собака з сечею виділяє цукор. Це було перше спостереження, що дозволило зв`язати роботу підшлункової залози і цукровий діабет. У 1901 році був зроблений наступний важливий крок, Евген Опі (Eugene Opie) чітко показав, що «цукровий діабет обумовлений руйнуванням острівців підшлункової залози, і виникає тільки коли ці тільця частково або повністю зруйновані. Зв`язок між цукровим діабетом і підшлунковою залозою була відома і раніше, але до цього не було ясно, що діабет пов`язаний саме з острівцями.
У наступні два десятиліття було зроблено кілька спроб виділити острівцевий секрет як потенційні ліки. У 1906 році Георг Цюльцер (Georg Ludwig Zulzer досяг деякого успіху в зниженні рівня глюкози в крові піддослідних собак панкреатичним екстрактом, але не міг продовжити свою роботу. Е Скотт (EL Scott) між 1911 і 1912 Чиказькому університеті використовував водний екстракт підшлункової залози і відзначав «деяке зменшення глікозурії», але він не зміг переконати свого керівника у важливості своїх досліджень, і незабаром ці експерименти були припинені. Такий же ефект демонстрував і Ізраель Кляйнер в Рекфелірівському університеті в 1919 році, але його робота була перервана початком першої світової війни, і він не зміг її завершити. Схожу роботу після дослідів у Франції в 1921 році опублікував і професор фізіології Румунської школи медицини Никола Паулеско, і багато, особливо в Румунії, вважають саме його першовідкривачем інсуліну.
Однак практичне виділення інсуліну належить групі вчених Торонтського університету. У жовтні 1920 року Фредерік Бантінг прочитав в роботах Мінковського про те, що якщо у собак перешкоджати виділенню травного соку з підшлункової залози, то залізисті клітини незабаром гинуть, а острівці залишаються живими, і цукровий діабет у тварин не розвивається. Цей цікавий факт змусив його замислитися над можливістю виділення із залози невідомого чинника, що сприяє зниженню рівня цукру в крові. З його записок: «перев`язати собаці панкреатичний протік. Залишити собаку, поки не зруйнуються ацинуси і залишаться тільки острівці. Спробувати виділити внутрішній секрет і подіяти на глікозурії ... »
У Торонто Бантінг, зустрівся з Дж. Маклаудом (J. Macleod) і виклав йому свої міркування в надії заручитися його підтримкою і отримати необхідне для роботи обладнання. Ідея Бантінга спершу здалася професорові абсурдною і навіть смішний. Але молодому вченому вдалося переконати Маклауда підтримати проект. І влітку 1921 року надав Бантингу університетську лабораторію і асистента, 22-річного Чарльза Беста, а також виділив йому 10 собак. Їх метод полягав в тому, що навколо вивідної протоки підшлункової залози затягувалася лігатура, перешкоджаючи виділенню із залози панкреатичного соку, і через кілька тижнів, коли зовнішнєсекреторні клітини загинули, в живих залишалися тисячі острівців, з яких їм вдалося виділити білок, який достовірно знижував рівень цукру в крові у собак з видаленою підшлунковою залозою. Спочатку його назвали «айлетін».
Після повернення з Європи, Маклауд оцінив значення всієї виконаної його підлеглим роботи, проте для того, щоб бути повністю впевненим у ефективності методу професор зажадав ще раз переробити експеримент при ньому. І через кілька тижнів, було ясно, що друга спроба також успішна. Однак виділення і очищення «айлетіна» з підшлункової залоз собак було надзвичайно трудомісткою і тривалою роботою. Бантінг вирішив спробувати використовувати як джерело підшлункові залози плодів телят, в яких ще не виробляються ферменти, але вже синтезується достатня кількість інсуліну. Це істотно полегшило роботу. Після вирішення проблеми з джерелом інсуліну, наступним важливим завданням стало очищення білка. Для її вирішення в грудні 1921 року Маклауд привернув блискучого біохіміка, Джеймса Колліпом, який в підсумку зумів розробити ефективний метод очищення інсуліну.
11 січня 1922 року, після безлічі успішних випробувань з собаками, страждаючому діабетом 14-річному Леонарду Томпсону була зроблена перша в історії ін`єкція інсуліну. Однак перший досвід застосування інсуліну виявився невдалим. Екстракт виявився недостатньо очищеним, і це призвело до розвитку алергії, тому ін`єкції інсуліну були припинені. Наступні 12 днів Колліпом напружено працював в лабораторії над поліпшенням екстракту. А 23 січня Леонарду була введена друга доза інсуліну. На цей раз, успіх був повним, не тільки не було явних побічних дій, але і у хворого перестав прогресувати діабет. Однак згодом Бантінг і Бест не спрацювала з Колліпом і незабаром з ним розлучилися.
Було потрібно навчитися отримувати великі кількості чистого інсуліну. І перш ніж був знайдений ефективний спосіб швидкого промислового отримання інсуліну, була проведена дуже велика робота. Важливу роль в цьому зіграло знайомство Бантінга з Елі Ліллі, майбутнім засновником найбільшої фармакологічної компанії.
За це революційне відкриття Маклауд і Бантінг в 1923 році були удостоєні Нобелівської премії з фізіології і медицині. Бантінг спершу був сильно обурений, що його помічник Бест не був представлений до нагороди разом з ним, і спочатку навіть демонстративно відмовився від грошей, але потім все ж погодився прийняти премію, і свою частину урочисто розділив з Бестом. Так само вчинив і Маклауд, поділивши свою премію з Колліпом. А патент на інсулін був проданий Торонтському університету за один долар, і незабаром почалося виробництво інсуліну в промислових масштабах.
Заслуга за визначенням точної послідовності амінокислот, що утворюють молекулу інсуліну (так звана первинна структура) належить британському молекулярному біологу Фредеріку Сенгеру. Інсулін став першим білком, для якого була повністю визначена первинна структура. За виконану роботу в 1958 році він був удостоєний Нобелівської премії з хімії. А через майже 40 років Дороті Кроуфут Ходжкин за допомогою методу рентгенівської дифракції визначила просторову будову третинну структуру молекули інсуліну. Її роботи також відзначені Нобелівською премією.
Молекула інсуліну утворена двома поліпептидними ланцюжків, які містять 51 амінокислотний залишок: A-ланцюг складається з 21 амінокислотного залишку, B-ланцюг утворена 30 амінокислотними залишками. Поліпептидного ланцюга з`єднуються двома дисульфідними містками через залишки Цистеин, третій дисульфідний зв`язок розташований в A-ланцюжку.
Первинна структура інсуліну у різних біологічних видів трохи інакша, як різниться і його важливість у регуляції обміну вуглеводів. Найбільш близьким до людського є інсулін свині, різниться за все одним амінокислотним залишком: в 30 положенні B-ланцюга свинячого інсуліну розташований аланін, а в інсуліні людини - треонін- бичачий інсулін відрізняється трьома амінокислотними залишками.
Головним стимулом до синтезу і виділення інсуліну служить підвищення концентрації глюкози в крові.
Синтез інсуліну в клітці
Синтез і виділення інсуліну є складним процесом, що включає кілька етапів. Спочатку утворюється неактивний попередник гормону, який після ряду хімічних перетворень в процесі дозрівання перетворюється в активну форму.
Ген, що кодує первинну структуру попередника інсуліну, локалізується в короткому плечі 11 хромосоми.
На рибосомах шорсткою ендоплазматичної мережі синтезується пептид-попередник - т.зв. препроинсулин. Він є поліпептидного ланцюга, побудованим з 110 амінокислотних залишків і включає розташовані послідовно: L-пептид, B-пептид, C-пептид і A-пептид.
Майже відразу після синтезу в ЕПР від цієї молекули відщеплюється сигнальний (L) пептид - послідовність з 24 амінокислот, які необхідні для проходження синтезованої молекули через гідрофобну ліпідну мембрану ЕПР. В результаті утворюється проінсулін, який транспортується в комплекс Гольджі, далі в цистернах якого відбувається так зване дозрівання інсуліну.
Дозрівання є найбільш тривалим етапом освіти інсуліну. В процесі дозрівання з молекули проінсуліну за допомогою специфічних ендопептідаз вирізається C-пептид - фрагмент з 31 амінокислоти, що з`єднує B-ланцюг і A-ланцюг. Тобто молекула проінсуліну розділяється на інсулін і біологічно інертний пептидний залишок.
У секреторних гранулах інсулін, з`єднуючись з іонами цинку, утворює кристалічні гексамерние агрегати.
секреція інсуліну
Бета-клітини острівців Лангерганса чутливі до зміни рівня глюкози в крові-виділення ними інсуліну у відповідь на підвищення концентрації глюкози реалізується за наступним механізмом:
У зрілих секреторних гранулах окрім інсуліну і C-пептиду знаходяться іони цинку і невеликі кількості проінсуліну і проміжних форм.
Виділення інсуліну з клітки відбувається шляхом екзоцитозу - зріла секреторна гранула наближається до плазматичної мембрани і зливається з нею, і вміст гранули видавлюється з клітки. Зміна фізичних властивостей середовища призводить до відщеплення цинку і розпаду кристалічного неактивного інсуліну на окремі молекули, які і мають біологічну активність.
Регуляція освіти і секреції інсуліну
Головним стимулятором звільнення інсуліну є підвищення рівня глюкози в крові. Додаткова освіта інсуліну і його виділення стимулюється під час прийому їжі, причому не тільки глюкози або вуглеводів. Секрецію інсуліну підсилюють амінокислоти, особливо лейцин і аргінін, деякі гормони гастроентеропанкреатичної системи: холецистокінін, ГІП, а також такі гормони, як глюкагон, АКТГ, СТГ, естроген та інші., Препарати сульфонілсечовини. Також секрецію інсуліну підсилює підвищення рівня калію або кальцію, вільних жирних кислот в плазмі крові. Знижується секреція інсуліну під впливом соматостатину.
Бета-клітини також знаходяться під впливом автономної нервової системи.
Причому синтез інсуліну заново стимулюється глюкозою і холинергическими нервовими сигналами.

Для хворих на діабет доза інсуліну буває різна

Увага, тільки СЬОГОДНІ!